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脂肪肝常见症状及新型疗法

概况

  • ⾮酒精性肝细胞脂肪变或⾮酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是西⽅国家慢性肝病的最常⻅原因。
  • 它预计将取代丙型肝炎,成为肝移植的主要原因。
  • 肝脏脂肪变性的诊断需要排除其他病因(如酒精摄⼊),并需要组织学证据。
  • 在⼤多数情况下,NAFLD 与肥胖和代谢综合征的特征有关,并且可能进展为⾮酒精性脂肪性肝炎和终末期肝病。 
  • ⽬前没有推荐的药物治疗。 改变⽣活⽅式仍是主要治疗方式。

定义

⾮酒精性脂肪性肝病 (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 是包括⼀系列疾病谱的临床组织病理学实体疾病,组织学特点为在摄⼊酒精量未达到公认的对肝脏有害⽔平的患者中出现的⼤泡性肝脏脂肪变性。[1]

流⾏病学

⾮酒精性脂肪性肝病 (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 和⾮酒精性脂肪性肝炎 (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 的确切发病率和患病率仍然不得⽽知。 在西⽅国家,⾮酒精性脂肪性肝病累及 20% 到 40% 的⼈⼝,亚太地区受累⼈群较少。[3] NAFLD 的多数病例为 40-60 岁,但在⼉童中正在变得越来越常见。[4] 尽管早期认为⾮酒精性脂肪性肝病主要累及⼥性,但现在最新的数据表明对男⼥的影响相同。

在美国,种族的不同似乎对脂肪肝的患病率起作⽤,西班⽛裔高于⽩种⼈。有⼀些证据表明⾮裔美国⼈不容易发⽣该疾病的进展型。在英国,2015-2017 年间,据报道有 774 名 75 岁以下的患者死于 NAFLD。[5]这⼀数值的出现概率在⼈群中仅有 0.51/100,000 ⼈。 由于肝脏穿刺(与超声不同并且为了诊断)的必要性,⾮酒精性脂肪性肝炎的发⽣率和患病率更难确定。 数据表明发达国家⼤约 3% 的⼈患有⾮酒精性脂肪性肝炎。[6] ⾮酒精性脂肪性肝炎患者进展为肝硬化的⼏率为 9% 到 20% ,这些患者中的三分之⼀将死于肝衰竭的并发症或需要肝移植。[7] [8]

案例

案例 #1 ⼀名 42 岁的男性因转氨酶轻度升⾼数年到肝病⻔诊就诊。有肥胖、⾼⾎压、⾼胆固醇⾎症的病史。⽆吸烟史、饮酒史及⾼危⾏为。有早发型⼼脏疾病的家族史。正在服⽤利尿药,且由于肝脏检查结果升⾼,⼏个⽉前被建议停⽤他汀类药物。除了轻度疲乏外,患者感觉良好。查体结果提⽰体重指数 (BMI) 为 37 kg/ m²,躯⼲性肥胖和轻度肝肿⼤。

案例 #2 ⼀名 63 岁⼥性因新发腹⽔⼊院。她有⻓期糖尿病及⾼⾎压病史。她从未被正式诊断为肝脏疾病。尽管腹胀不断加重,但去年她的体重减轻了 13.5kg。体格检查显⽰嗜睡⾯容,伴有消瘦、⼤量腹⽔及 2 度凹陷性⽔肿。胸壁可⻅⼤量蜘蛛痣,并有明显肝掌。 其他表现由于其他原因接受评估的⽆明显病史的患者,在查体时可能仅有轻度肥胖。

常见症状

存在的危险因素 (常⻅) 肥胖、胰岛素抵抗或糖尿病、⾼脂⾎症、⾼⾎压、代谢综合征、体重迅速下降史、⽤药和全胃肠外营养是已知的⾮酒精性脂肪性肝病危险因素。⽆明显饮酒史 (常⻅) 推荐每周酒精摄⼊量<40 g 时考虑⾮酒精性脂肪性肝病的诊断。

主要症状常见程度特别备注
存在的危险因素 常⻅肥胖、胰岛素抵抗或糖尿病、⾼脂⾎症、⾼⾎压、代谢综合征、体重迅速下降史、⽤药和全胃肠外营养 是已知的⾮酒精性脂肪性肝病危险因素。
⽆饮酒史  常⻅每周酒精摄⼊量<40 g 时考虑⾮酒精性脂肪性肝病的诊断。
乏⼒和不适感 常⻅可能是⾮酒精性脂肪性肝病患者中最常⻅的初始症状;似乎与疾病严重程度⽆关。[9] 也可以是更晚期 疾病的亚临床肝性脑病的表现。
肝脾肿⼤ 常⻅多达 50% 的⾮酒精性脂肪性肝病患者的临床表现有肝脏增⼤。[10] 疾病进展时,常⻅肝脏体积缩⼩⽽ 脾脏持续增⼤。
躯⼲性肥胖 常⻅肥胖倾向于影响或位于⾝体的躯⼲部分,⽽⾮四肢。脂肪分布于躯⼲或中⼼部位是脂肪肝的危险因素, 即使是在 BMI 正常的患者中。
右上腹不适 常⻅⾮酒精性脂肪性肝病患者中常⻅的初始⾸发症状。有时与肝脾肿⼤有关,但多数情况下⽆可识别病因。
瘙痒 罕见 可能与⻩疸和升⾼的胆红素⽔平有关,但是肝病患者在胆红素⽔平正常情况下主诉瘙痒也是常⻅的。
 ⻩疸 罕见 通常为失代偿期肝病的结果。 巩膜⻩染通常是⻩疸的⾸要表现,在胆红素⽔平达到2.5 mg/dL时成为临 床显性⻩疸。
 蜘蛛状⾎管瘤罕见 也被称为蜘蛛状⾎管瘤、蛛形痣或⾎管性蜘蛛痣。 ⽪肤表⾯下⽅的⾎管瘤,通常包括中⼼红点和向外放 射的扩张⾎管;按压时发⽩;通常位于⾯部、颈部、躯⼲和上肢。 由于⽪肤⼩动脉周围的括约肌障碍; ⼤约⻅于 33% 的肝硬化患者。[11] [12]
 肝掌罕见 ⼤⼩⻥际处⼿掌变红。 由于⾼的雌激素⽔平导致的慢性肝脏疾病体征。

新疗法

Pegbelfermin

⼀种聚⼄⼆醇化的⼈类成纤维细胞⽣⻓因⼦ 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21) 类似物。在⼀项随机双盲安慰剂对照的 2a 期临床试验中,⾮酒精性脂肪性肝炎患者对Pegbelfermin的耐受性良好,且肝脂肪分数降低。[13]

半乳糖-⿏李糖半乳糖醛酸酯

美国⻝品药品监督管理局 (Food and Drug Administration) 已给半乳糖-⿏李糖半乳糖醛酸酯 (GR-MD-02) ⽤于治疗伴有肝纤维化的⾮酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 授予了快速审批通道。GR-MD-02 是⼀种针对脂肪性肝病和纤维化发病机制中的关键蛋⽩、半乳糖凝集素-3 的复合碳⽔化合物。⽬前仍处于2 期开发阶段。[14]

⼰酮可可碱

⼰酮可可碱抑制肿瘤坏死因⼦ α 的产⽣,⽽肿瘤坏死因⼦ α 被认为与 NASH 的进展有关。两项⼩型随机安慰剂对照试验发现,⼰酮可可碱在 NASH 患者中安全且耐受性良好。[15] [16] ⼀项研究表明,在使⽤⼰酮可可碱治疗 12 个⽉后,组织特征有所改善;[15] 另⼀项研究发现,12 个⽉后,实验组和对照组之间的⽣化和组 织特征没有显著差异。[16] 已酮可可碱的益处有可能是通过减少脂质过氧化介导的。[17]

胰⾼⾎糖素样肽受体激动剂

⼀项多中⼼、双盲、随机安慰剂对照的 II 期临床试验发现,利拉鲁肽在治疗 NASH 患者时是安全的且耐受性良好,并可带来组织学上的改善。[18]

氯沙坦

肝纤维化的发病机制中涉及到了⾎管紧张素 II ,它能增强胰岛素抵抗。⼀项随机安慰剂对照试验未能招募到⾜够的患者(⽬标数量n=214)来确定氯沙坦是否由于 NASH 患者中⼴泛使⽤⾎管紧张素 II 受体拮抗剂⽽对 NASH 患者具有抗肝纤维化的作⽤。[19]

ω-3 脂肪酸

ω-3 脂肪酸已经被证实对⾼脂⾎症有益,最近被建议作为⾮酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的⼀种治疗⽅法。系统评价和荟萃分析表明,ω-3 补充剂可减少 NAFLD 患者的肝脂肪并降低转氨酶。[20] [21] 最佳剂量⽬前尚不清楚。[20]

L-⾁毒碱

已经证明左旋⾁碱(⼀种季胺基)对调节⾎脂、⾎糖代谢、氧化应激和炎症应答有益。 ⼀项研究表明实验室和组织学指标获得明显改善。[22]

Aramchol

为脂肪酸-胆汁酸共轭物,在⼩型研究中发现可以安全地降低 NASH 患者的肝脂肪含量。[23]

奥⻉胆酸

⼀个类法尼醇 X 核受体配体。荟萃分析表明,奥⻉胆酸可改善 NAFLD 的组织学终点和 NASH 的纤维 化。[25] [26] 需要在进⼀步试验中评估⻓期效益和安全性。[25]

Cenicriviroc

Cenicriviroc 是 C-C 趋化因⼦受体 2 型和 5 型的双重拮抗剂。临床前和临床数据⽀持将 cenicriviroc 发展为⼀种安全有效的抗肝纤维化药物。[27]

改变⽣活⽅式减轻体重

改善⽣活⽅式,必须是⾮酒精性脂肪性肝病患者的⼀线治疗基础。 通过饮⻝控制,每周减少体重 0.5 到 1.0 kg ,需要提醒患者不要过快减轻体重,因为每周体重减少>1.5 kg 的患者可能发⽣⻔脉炎症和纤维化。[28] 多数研究表明即使仅有适度减重,转氨酶和脂肪变性也会改善,患者可以从这个事实中受到⿎励。[29] 但是,通过传统健康饮食⽅式达到的体重减轻作⽤甚微,并且很难维持,且患者依从性很差。[30] 结合AI技术和大数据分析,而研发的新型营养饮食算法,可以通过满足对食物的欲望,有效提高患者依从性。

关键文献

1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Non-alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980;55:434-438.

2. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology. Semin Liver Dis. 2001;21(1):3-16.

3. Chitturi S, Farrell GC, Hashimoto E, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region: definitions and overview of proposed guidelines. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Jun;22(6):778-87.

4. Papandreou D, Rousso I, Mavromichalis I. Update on non-alcoholic fatty liver disease in children. Clin Nutr. 2007 Aug;26(4):409-15.

5. Public Health England. Official statistics – liver disease profiles: short statistical commentary, November 2018. 6 November 2018 [internet publication].

6. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference. Hepatology. 2003 May;37(5):1202-19.

7. Ong JP, Younossi ZM. Epidemiology and natural history of NAFLD and NASH. Clin Liver Dis. 2007 Feb;11(1):1-16;vii.

8. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease and liver transplantation. Liver Transpl. 2006 Apr;12(4):523-34.

9. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002 Apr 18;346(16):1221-31.

10. Bacon BR, Faravash MJ, Janney CG, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology. 1994 Oct;107(4):1103-9.

11. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut. 2008 Oct;57(10):1441-7.

12. Li CP, Lee FY, Hwang SJ, et al. Spider angiomas in patients with liver cirrhosis: role of alcoholism and impaired liver function. Scand J Gastroenterol. 1999 May;34(5):520-3.

13. Sanyal A, Charles ED, Neuschwander-Tetri BA, et al. Pegbelfermin (BMS-986036), a PEGylated fibroblast growth factor 21 analogue, in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet. 2019 Dec 22;392(10165):2705-17. 

14. Harrison SA, Marri SR, Chalasani N, et al. Randomised clinical study: GR-MD-02, a galectin-3 inhibitor, vs. placebo in patients having non-alcoholic steatohepatitis with advanced fibrosis. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Dec;44(11-12):1183-98. 

15. Zein CO, Yerian LM, Gogate P, et al. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology. 2011 Nov;54(5):1610-9.

16. Van Wagner LB, Koppe SW, Brunt EM, et al. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial. Ann Hepatol. 2011 Jul-Sep;10(3):277-86.

17. Zein CO, Lopez R, Fu X, et al. Pentoxifylline decreases oxidized lipid products in nonalcoholic steatohepatitis: new evidence on the potential therapeutic mechanism. Hepatology. 2012 Oct;56(4):1291-9.

18. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016 Feb 13;387(10019):679-90.

19. McPherson S, Wilkinson N, Tiniakos D, et al. A randomised controlled trial of losartan as an anti-fibrotic agent in non-alcoholic steatohepatitis. PLoS One. 2017 Apr 18;12(4):e0175717.

20. Parker HM, Johnson NA, Burdon CA, et al. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2012 Apr;56(4):944-51.

21. Yu L, Yuan M, Wang L. The effect of omega-3 unsaturated fatty acids on non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of RCTs. Pak J Med Sci. 2017 Jul-Aug;33(4):1022-8.

22. Malaguarnera M, Gargante MP, Volti GG. L-carnitine supplementation to diet: a new tool in treatment of nonalcoholic steatohepatitis – a randomized and controlled clinical trial. Am J Gastroenterol. 2010 Jun;105(6):1338-45.

23. Safadi R, Konikoff FM, Mahamid M, et al. The fatty acid-bile acid conjugate Aramchol reduces liver fat content in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec;12(12):2085-91;e1.

25. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):956-65.

26. Sawangjit R, Chongmelaxme B, Phisalprapa P, et al. Comparative efficacy of interventions on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): a PRISMA-compliant systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Aug;95(32):e4529.

27. Tacke F. Cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Mar;27(3):301-11. 

28. Zeng MD, Fan JG, Lu LG, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver diseases. J Dig Dis. 2008 May;9(2):108-12.

29. Thoma C, Day CP, Trenell MI. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):255-66.

30. Younossi ZM, Reyes MJ, Mishra A, et al. Systematic review with meta-analysis: non-alcoholic steatohepatitis – a case for personalised treatment based on pathogenic targets. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Jan;39(1):3-14.

为什么擦了那么多lotion,脚后跟依然那么粗糙?

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